Christoffer Holmberg är hälsoekonom på läkemedelsföretaget Bristol-Myers Squibb och Mats Jerkeman är professor i onkologi vid Lunds universitet. 

Nya kraftfulla läkemedel som kan bota patienter är ett framsteg och rimligen önskar både patienter, sjukvården och de forskande läkemedelsföretagen att sådana läkemedel börjar användas så fort det går – under förutsättning att vi vet tillräckligt om deras medicinska effekt och vad de kostar.

Men introduktionen av nya innovativa läkemedel som inte bara är en förbättring av tidigare behandlingar har inte varit enkel. Fördröjda beslut om användning kan leda till tragiska konsekvenser. På IHE-forum i Lund påminde cancerforskaren Nils Wilking från publiken om hur det gå när man väntar för länge, trots att det finns fakta på bordet.

– Redan 2011 såg vi i studier att behandling med Yervoy mot malignt melanom gav ökad överlevnad. Samma år blev läkemedlet tillgängligt i Sverige. 2000 patienter med spridd melanomsjukdom i Sverige borde ha fått behandlingen men bara 300 fick den. Patienter gick miste om längre överlevnad eller bot, på grund av att sjukvården inte tog till sig data trots att många försökte berätta om dem. Detta är en medicinsk katastrof av stora mått, sade han.

Från linjal till en lök

Christoffer Holmberg, hälsoekonom på läkemedelsföretaget Bristol-Myers Squibb, beskrev lanseringen av läkemedel från runt 2005 fram till runt 2011 som en linjal. Det var en linjär process som följde bestämda steg. Systemen för läkemedel i slutenvården skiljde sig helt från de som användes i öppenvården. För öppenvårdsläkemedel gällde en stark kostnadskontroll medan det saknades för slutenvårdsläkemedlen.

Så småningom framstod bristerna med linjalmodellen, som att den saknade flexibilitet. Samtidigt ökade antalet nya läkemedel, framför allt i cancervården. Sjukvården förhandlade med läkemedelsföretagen omslutenvårdsläkemedlen och kunde få ner priset. Christoffer Holmberg beskrev det som hände med att man ersatte linjalen med en lök.

– Ett kännetecken på lökmodellen är att stegen inte längre var tydliga som linjalens 1-2-3. Modellen utvecklas medan den pågår. Det finns flera olika intressenter. Och flera processer för varje läkemedel pågår samtidigt. För ett av våra läkemedel pågick fem olika processer samtidigt. Men den stora förändringen är att processen aldrig stannar upp. Just som man tror att man skalat av de olika lagren in till kärnan börjar det om. Jag säger inte att det är fel, men det är den nya verklighet vi måste förhålla oss till, sade han.

En så kallad strukturerad introduktion följer inte givna steg utan är en ständig process.

– Och vi räknar kallt med att den pågår tills läkemedlets patent gått ut.

Fortsätt att följa patienterna

Traditionellt har uppföljningen av patienter upphört när en studie avslutats. Förr visste man alltså inte i detalj vilka effekter läkemedlet hade sedan. Idag gäller ett nytt synsätt.

– Vi vill följa patienterna så länge som möjligt. Det gynnar alla. När vi bygger en hälsoekonomisk modell vill vi fånga all överlevnad och alla kostnader. Därför måste vi titta bortom den avslutade studien, sade Christoffer Holmberg.

Innan man har långtidsdata måste man extrapolera överlevnaden; något som kan göras på olika sätt. Myndigheter i olika länder kan välja olika metoder. I ett exempel som Christoffer Holmberg använde, valde Norge en pessimistisk prognos för långtidsöverlevnad medan svenska TLV valde en mer optimistisk. När patienter följts i ytterligare ett år visade det sig att verkligheten låg närmre den optimistiska prognosen, vilket ledde till ett ändrat ställningstagande i Norge.

– TLV hade däremot valt en prognostiserad överlevnadskurva som de kunde bekräfta när mer data fanns, sade han.

När är en patient botad?

Hur ska man då mäta effekter av en vårdinsats, till exempel läkemedel. Mats Jerkeman, professor i onkologi vid Lunds universitet, talade om bot som definieras olika för en individ respektive för en hel population.

– För individen gäller att man med en tidsbegränsad behandling åstadkommer att sjukdomen försvinner och inte återkommer under personens livstid. För grupper är det användbart att mäta den relativa överlevnaden för att avgöra om en behandling botar. Överlevnaden hos personer med sjukdomen jämförs med den förväntade överlevnaden hos en befolkning av samma ålder och kön, sade han.

Mantelcellslymfom är en ovanlig sjukdom som Mats Jerkeman arbetar med.

– Där är vi på gränsen till bot. En ny behandling började användas kring år 2000. För ungefär tio år sedan trodde vi att vi nått bot eftersom vi såg en tendens till en platå i kurvan över överlevnad utan återfall i sjukdom, så kallad progressionsfri överlevnad. Men vid ytterligare uppföljning några år senare såg vi att kurvan fortsatte neråt. De som har en komplett respons på behandling efter ett år, eller inte ens efter tio år, har en sämre överlevnad än kontrollgruppen. Vi kan inte bota sjukdomen. Inte ännu, sade han.

Screening och andra metoder kan öka andelen patienter med lokaliserade tumörer som kan botas med lokal behandling, framför allt kirurgi och strålning. Patienter med spridd cancersjukdom kan enbart behandlas med läkemedel. Men få kan botas med enbart cytostatika.

– Det gäller kanske 3 procent av patienterna, framför allt leukemi hos barn, vissa lymfom och testikelcancer. De flesta tumörerna är kroniska och vi kan i bästa fall bromsa dem med cytostatika. Hur ska fler cancerpatienter kunna botas om vi nått gränsen för vad kirurgi, strålning och cytostatika kan åstadkomma?

Hjälper immunsystemet

Ett svar är immunterapi som kan delas in i en generell och en riktad immunterapi. Till den förra gruppen räknas allogen stamcellstransplantation som tillämpats i mer än 50 år och som innebär att man transplanterar benmärgsceller från en frisk individ till en patient. Därmed får patienten ett nytt immunförsvar som kan angripa tumören. En begränsning är att metoden bara fungerar för leukemier och lymfom men inte så bra mot solida tumörer.

– Mot solida tumörer utvecklas så kallade checkpointhämmare. Med dem försöker vi åstadkomma en liknande effekt genom att ta bort en broms på immunsystemet som åstadkommits av tumören. Sådana läkemedel kan bota patienter med vissa former av malignt melanom. Vi har också lovande resultat mot andra tumörer, till exempel lungcancer, men där är uppföljningstiden för kort för att vi ska kunna säga att sjukdomen kan botas, sade Mats Jerkeman.

Han frågade sig om människan kan vara smartare än naturen och förbättra immunsystemet med en designad, riktad immunterapi. Den första generationen av riktad immunterapi är monoklonala antikroppar. Enbart dessa antikroppar förmår inte att bota, men de kan förbättra resultatet exempelvis tillsammans med cytostatika.

Den andra generationens riktade immunterapi är så kallade CAR-T-celler.

– De kan döda cancerceller hos svåra sjukdomar som inte svarar på annan behandling. Resultaten hittills är mycket lovande även om det är för tidigt att tala om bot. Och vi är i början av en utveckling. Vi kommer att få se CAR-T-celler som riktar sig mot flera mål. Intressant är att utvecklingen inte bara drivs av de stora läkemedelsbolagen utan även av små företag och akademiska institutioner. För att förstärka effekten kan man ock så kombinera en riktad och generell immunterapi med checkpointhämmare och CAR-T, sade Mats Jerkeman.