Stora förhoppningar har knutits till utvecklingen av läkemedel mot Alzheimers sjukdom. På senare år har många projekt med antikroppar mot amyloid-beta avslutats när man inte kunnat visa på en tillräcklig effekt. Så sent som i mars 2019 avbröts exempelvis en fas 3-studie med läkemedelskandidaten aducanumab.

Men intresset hos företag att utveckla nya läkemedel mot Alzheimers sjukdom är fortsatt starkt. I somras presenterades en sammanställning av organisationen Alzheimer´s Drug Discovery Foundation (ADDF), som tog upp 102 potentiella behandlingar i olika stadier av klinisk utveckling.

Rapporten lyfter särskilt fram nya mål för läkemedelsutveckling än amyloid-beta och tau – bland annat mål som har att göra med åldrandets biologi. Sammantaget stöder ADDF en bred utveckling som även omfattar inflammation i nervsystemet, kärlsjukdom, förlust av nervkopplingar i hjärnan, störningar i ämnesomsättning och hos cellernas mitokondrier vid sidan av andra funktionsförändringar kopplade till åldrandet.

Rapporten understryker även att utveckling av nya biomarkörer är grunden för avancerad klinisk forskning.

I ytterligare en rapport om företagens utvecklingsprojekt, publicerad i tidskriften Alzheimer´s & Dementia, listas 132 kandidater som är i klinisk utveckling. Författarna till denna konstaterar att läkemedelsutvecklingen är fortsatt stark inom alla faser trots alla bakslag.

Läkemedelsutveckling tar tid

Lars Lannfelt, seniorprofessor vid Uppsala universitet och med lång erfarenhet av forskning kring Alzheimers sjukdom, invänder mot fokus på en lång rad misslyckade läkemedelsprojekt mot demens. Han pekar på att amyloid-beta upptäcktes först 1984 och tau två år senare och att det bara har gått 35 år sedan dess.

– Kolesterol upptäcktes 1890 och insulin 1920. Det tog många decennier för att få fram bra läkemedel mot höga blodfetter och diabetes. Länge fanns dessutom en intensiv diskussion bland forskare om det medicinskt lönar sig att pressa ner kolesterolnivåerna. Så här ser verkligheten inom forskning och läkemedelsutveckling ut. Att vi fortfarande saknar effektiva läkemedel mot Alzheimers sjukdom är inte alls konstigt. Snarare hade det varit överraskande om vi redan hade utvecklat bra läkemedel, säger han.

Lars Lannfelt säger att det vetenskapliga stödet för att amyloid-beta startar sjukdomen och att tau kommer sekundärt i processen är mycket starkt.

– Kunskapen är lika övertygande som att hiv orsakar aids.

Svårt få in antikroppar i hjärnan

Att det finns många misslyckade utvecklingsprojekt med läkemedel mot amyloid-beta är förståeligt mot bakgrund av att forskningsfältet är relativt ungt, men också att det handlar om att få in läkemedel i hjärnan. Antikroppar har svårt att forcera den så kallade blod-hjärnbarriären, som finns för att skydda våra hjärnor.

Att nya forsknings- och utvecklingsprojekt inleds trots allt är en spegling av att Alzheimers sjukdom har stor påverkan på individer och samhälle. De samhällsekonomiska kostnaderna är mycket stora och de förväntas dessutom öka snabbare än den globala ekonomin i stort. Lars Lannfelt är ändå optimistisk trots dystra framtidsscenarier.

– De senaste 25-30 årens grundforskning har varit framgångsrik. Och det är roligt att vara verksam inom ett område där kunskapen utvecklas snabbt. Intresset har också vuxit sig starkare utanför forskarvärlden.

En stark trend inom cancerforskningen är att kartläggningar inom en rad tumörformer är att man delar in patienter i mindre subgrupper där tumörerna har olika genuttryck som kräver olika behandlingar. Finns det en motsvarande forskning inom Alzheimerforskningen?

– Det är en bra fråga. Idag är den förhärskande ståndpunkten att Alzheimers sjukdom är en sjukdom och att alla patienter borde kunna behandlas med en typ av läkemedel. Men man måste alltid vara beredd att ändra uppfattning när kunskapsläget utvecklas.

– Det görs en hel del genetiska studier. I kartläggningar av mutationer som jag forskat kring debuterade sjukdomen tidigare, men i övrigt fortsatte förloppet på samma sätt som hos personer utan mutationerna, säger Lars Lannfelt.

Han säger vidare att när det väl finns bra läkemedel kommer man att lära sig mer och då kan man inte utesluta att olika patienter svarar olika på en viss behandling.

Ett spår inom läkemedelsutvecklingen mot Alzheimer är så kallat neuroprotektiva läkemedel, som avses skydda hjärnan mot demensutveckling. Lars Lannfelt är kallsinnig mot den linjens utveckling, som han menar inte har lett till något särskilt trots decenniers arbete.

Nya medel behövs

En del projekt handlar om läkemedelsutveckling mot svåra symptom hos demenspatienter, såsom utagerande beteenden, apati, sömnstörningar med mera.

– Det är en annan linje som handlar om symptom som är extremt besvärande för patienter, exempelvis på särskilda boenden. Psykiatriska symptom är ytterst svåra att behandla hos demenspatienter och där klassiska neuropsykofarmaka används. Ett problem är att Alzheimerpatienter är känsliga och att man måste använda låga doser för att undvika svåra biverkningar. Det är angeläget med forskning för att få fram läkemedel som passar bättre för dessa patienter.

– Även om vi inom ett antal år förhoppningsvis har nya läkemedel som kan bromsa och motverka kognitiva försämringar så kommer det under överskådlig tid behövas bättre läkemedel för de patienter som kommit långt i sin sjukdom. Det är inte realistiskt att de nya läkemedlen kan ge stora förbättringar för de svårt demenssjuka patienterna, säger Lars Lannfelt.

Projekt om nya biomarkörer ingår också i pipelinerapporterna som nämns ovan.

– Den utvecklingen är mycket viktig både för tidig diagnostik och att underlätta rekrytering av patienter till kliniska studier. Särskilt angeläget vore det att få bra tester för markörer i blod, som är lika enkla att använda som blodtester för blodsocker hos diabetiker.

Sverige har varit ledande i utvecklingen av nya metoder sedan mitten av 1990-talet, bland annat med mätning av amyloid-beta med PET-kamera. Mätning i ryggvätska är standard i diagnostiken av Alzheimers sjukdom och har i hög grad utvecklats vid Göteborgs universitet.

– PET-undersökningar är värdefulla, men dyra att utföra. Blodtester utvecklas nu och jag hoppas vi kan använda dem inom några år. De skulle till exempel ge helt nya möjligheter att screena tusentals patienter och kunna välja de som bäst passar för en studie, säger Lars Lannfelt.

Hoppas på blodtester

Tidig diagnos med nya blodtester i kombination med nya effektiva läkemedel skulle revolutionera demensvården och kanske till och med öppna för allmän screening av befolkningen.

– Men det kommer att ta flera decennier innan vi är där. Det första är att vi måste ha effektiva läkemedel utan biverkningar. I ett kortare perspektiv kommer vi kanske att testa och utreda personer med demens i familjen och vid behov inleda behandling tidigare än idag.

Lars Lannfelt vet av egen erfarenhet att utveckling av nya metoder ofta tar mycket längre tid än man hoppas.

– När jag hittade den svenska mutationen 1992 var jag övertygad om att vi skulle kunna bota Alzheimer inom tio år. Min slutsats är idag att man måste multiplicera prognoser med pi, det vill säga med 3,14. I stället för 10 år tar det mer än 30.

Visserligen har demensforskningen lett till fördjupade kunskaper under de senaste decennierna, men Lars Lannfelt ser en faktor som kan lägga hinder för fortsatta framsteg.

– Allt börjar med fri universitetsforskning. Vårt forskningsfält är ganska dåligt finansierat jämfört med den akademiska forskningen inom cancer och hjärt-kärlsjukdom. Har man inte ordentligt med resurser så bromsas den basala forskningen vilket är allvarligt på längre sikt.

Fotnot: För sin forskning och utveckling av en ny antikropp mot Alzheimers sjukdom, BAN2401, tilldelades Lars Lannfelt i maj 2019 Alzheimerfondens stora forskningspris om 2,5 miljoner kronor. I en kommande artikel beskrivs Lars Lannfelts arbete med BAN2401 närmre.