Antikroppar vapen mot bakterier

Det allra första Nobelpriset i medicin eller fysiologi gick till den tyske läkaren och professorn Emil von Behring för hans forskning om serumterapi. von Behring hade upptäckt att han kunde behandla difteripatienter med serum från smittade hästar, tack vare vad han kallade "antitoxiner" i hästarnas blod. Med tiden kom antitoxinerna att istället kallas antikroppar och serumbehandlingar började används mot bland annat stelkramp och scharlakansfeber. Sedan kom antibiotikan, och serumbehandlingarna tycktes onödiga. Fram till i dag.

När resistensen mot antibiotika ökar explosionsartat och har antikropparna åter blivit intressanta. Särskilt som de i dag kan produceras storskaligt i bioreaktorer.

– Det behövs alternativ till antibiotika. Genom att tillföra färdigproducerade antikroppar kan man antingen behandla sjukdom, eller förebygga den. Antikroppar har lång halveringstid och skulle till exempel kunna ges till patienter med nedsatt immunförsvar vid cancerbehandlingar eller transplantationer. Dessutom kan antikroppar kombineras med antibiotika. Då förstärker behandlingarna varandras effekt, säger Sandra Bark.

Hon är medicinskt ansvarig för infektionspreparat på läkemedelsbolaget MSD, som lanserat en av de första moderna antikroppsbehandlingarna riktade mot bakterier: en monoklonal antikropp som ska användas mot Clostridium difficile. Bakterien bildar sporer som lätt sprids i vårdmiljöer. Hos friska människor behöver Clostridium difficile inte ge problem, men hos en patient som genomgår antibiotikabehandling och har rubbad bakterieflora kan bakterien ge svåra diarréer och skador på tarmen.

Antikroppar skonar tarmfloran

Att antikroppar är monoklonala betyder att de har sitt ursprung i en enda cell, som med bioteknik odlats upp till många celler som alla tillverkar identiska antikroppar. Polyklonala antikroppar kallas de som finns naturligt i serum och som har producerats av flera olika immunceller i kroppen.

Den monoklonala antikroppen mot Clostridium difficile binder till och oskadliggör det toxin som bakterien utsöndrar. Toxinbildande bakterier orsaka ofta skada just genom att deras gift påverkar kroppen även om bakterien själv bekämpas. Skadan kan till och med förvärras av en antibiotikabehandling, eftersom en sådan leder till att bakterierna går sönder och släpper ut sitt gift.

Men monoklonala antikroppar kan ha andra mål. De kan riktas mot bakterien själv, genom att fästa på proteiner på bakteriens yta och hindra bakterien från att fästa i vävnaden. De kan också fungera som en liten flagga som lockar dit kroppens immunceller för att förstöra eller "äta upp" bakterien.

– Antikroppar påverkar inte kroppens normala bakterieflora, och det är en av de främsta fördelarna. Det är en viktig skillnad mot antibiotika som alltid ger viss "collateral damage". I värsta fall kan en antibiotikabehandling rubba tarmfloran så mycket att andra sjukdomsbakterier tar tillfället i akt, och en ny infektion utvecklas, säger Sandra Bark.

Mycket pekar också på att antibakteriella antikroppar är relativt säkra substanser, som inte interagerar med andra läkemedel.

Forskning kan ge effektiva antikroppar

Vid Lunds universitet pågår forskning om hur antikroppar samverkar med proteiner på bakteriers yta. Forskningsföremålet är bakterier av typen grupp A-streptokocker, GAS. De olika antikroppar som kroppen bildar mot GAS är inte alla lika effektiva. Forskarna i Lund utvecklar nu metoder för att studera hur antikropparna binder till bakterien.

– När man i dag talar om en persons antikroppssvar på en infektion, handlar det om effekten av den stora massan antikroppar. Men varje antikropp är ett protein, och de fungerar inte alla likadant. Det här är ett otroligt outforskat område, säger Johan Malmström vid avdelningen för infektionsmedicin, som leder forskargruppen.

Metoderna gruppen tar fram kan senare användas på andra sjukdomsbakterier och visa hur en maximalt effektiv antikropp ser ut. När man vet det, skulle sådana antikroppar kunna produceras monoklonalt och användas i behandlingar.

Men det räcker inte att antikroppen binder till någon struktur på bakterien. För att den ska fungera effektivt måste den också aktivera delar av immunförsvaret. Olika antikroppar skiljer i förmåga till aktivering, visar Johan Malmströms forskning.

Enligt Sandra Bark händer det också att en sjukdomsbild är så komplex så att man behöver rikta antikroppar mot flera strukturer på en bakterie.

– Det är en stor svårighet att vi ibland inte har tillräcklig kunskap om vad antikropparna behöver slå mot. Där krävs mer forskning, säger Sandra Bark.

Hon påpekar också att antikroppar är stora molekyler som kan ha svårt att tränga ut ur blodkärlen och genom vävnaden för att nå till andra mål i kroppen. De kan inte heller passera blod-hjärn-barriären för att behandla infektioner i hjärnan.

 

 

Specifika antikroppar inte bara en fördel

Antikropparnas stora fördel, att de binder så specifikt till sitt mål, är dessutom även en nackdel.

– För att man ska kunna behandla med antikroppar krävs att man vet exakt vad patienten infekterats av, och i dag har vi inte tillräckligt bra och snabb diagnostik för det.

En del antikroppar är dessutom så specifika att de riktar sig mot ytproteiner som bara finns på vissa undergrupper av en bakterieart – då är det en utmaning att utveckla behandlingar. Om målgruppen är väldigt liten är det svårt att få ihop tillräckligt många patienter för kliniska studier, och svårt för industrin att satsa, säger Sandra Bark.

Även om produktionsmetoderna utvecklats mycket på senare år är antikroppar fortfarande dyrare att tillverka än många andra läkemedel.

– Det kostar så pass mycket så jag har svårt att se att det skulle bli en bred behandling för många. Men jag kan tänka mig att det blir ett bra komplement till antibiotika, säger Johan Malmström.

Sandra Bark konstaterar att marknaden är tuff för den som vill utveckla ett nytt läkemedel mot bakterier, vare sig det är ett antibiotikum eller något annat. De flesta antibiotika som används i dag är många år gamla och inte längre patentskyddade. De är billiga, och det finns ingen vana i vården vid att behöva betala dyrt för bakteriebekämpning.

– Det gäller att hitta alternativ till dagens finansieringsformer. Något annat än att få betalt per förpackning. Till exempel en market entry reward, en större engångssumma när en ny behandling når marknaden. Nyligen fick Folkhälsomyndigheten i uppdrag av regeringen att utforska nya incitament för läkemedelsbolag att utveckla antibiotika. Det är otroligt positivt. Sverige är redan ett föregångsland i arbetet med resistensfrågor. Jag tror att vi kan fungera som ett flaggskepp även på det här området, och visa andra länder vad som går att göra, säger Sandra Bark.