Laskerpriset i klinisk forskning går till tre forskare bakom nya läkemedel mot cystisk fibros: Michael J. Welsh, professor vid University of Iowa, Paul Negulescu, läkemedelsföretaget Vertex, samt Jesús González, tidigare Vertex.
”En livräddande behandling för personer med en dödlig genetisk sjukdom” – så står det i prismotiveringen för årets Laskerpris (Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award). Det tilldelas tre forskare som ligger bakom de läkemedel mot cystisk fibros som lanserades 2019. Pristagarna har spelat olika roller i utvecklingen av behandlingen som bygger på upptäckter och teknisk utveckling från 1980-talet fram till i dag.
I Sverige lever drygt 700 personer med cystisk fibros, CF. Sjukdomen är medfödd och angriper framför allt lungorna, tarmarna och levern. Patienterna producerar kraftigt slem vilket förklarar många av de typiska symtomen som kronisk hosta, andningsproblem, lunginfektioner och svårigheter att ta upp näring.
Omkring 75 000 patienter globalt har hittills fått den nya behandlingen, ett läkemedel som tas två gånger om dagen i tablettform. Nio av tio blir bättre inom ett dygn och många vittnar om att de känner skillnad på några timmar. De som börjar behandlas redan i barndomen beräknas nu kunna leva nästan lika länge som om de varit friska.
– Det här är en revolution utan motstycke i vården av cystisk fibros. För patienterna har det inneburit en fullständig förändring av livet. I Sverige har lungtransplantationer för CF-sjuka nästan upphört, och de intravenösa antibiotikabehandlingarna mot lunginfektioner har halverats. Det är i högsta grad välförtjänt att Lasker-priset går till forskarna bakom detta, säger Andreas Jarblad, förbundsordförande för Riksförbundet Cystisk Fibros.
Idéarbete bland jonkanaler och grodägg
Sjukdomen upptäcktes av den amerikanska patologen Dorothy Andersen som på 1930-talet hittade vätskefyllda cystor i bukspottkörteln hos vissa barn som diagnostiserats med glutenintolerans och insåg att detta var en separat sjukdom. Vid den tiden dog de flesta drabbade redan i barndomen. Under de följande decennierna utvecklades lindrande behandlingar, men fram till för bara några år sedan var fortfarande prognosen att hälften av patienterna skulle dö före 40 års ålder. Livet med sjukdomen fullt av sjukhusbesök, andningsträning och antibiotikakurer.
På 1980-talet upptäcktes orsaken till symtomen. Cellerna i epitelet, det yttersta lagret av slemhinnan i bland annat luftvägar och tarm, klarar inte av att transportera klorid-joner, något som är nödvändigt för att cellerna ska fungera normalt. En gen med koppling till jontransporten upptäcktes och benämndes CFTR, och man kunde också identifiera en vanlig genförändring som förklarade sjukdomen hos nästan nio av tio drabbade.
En av de tre Lasker-pristagarna, lungmedicinaren Michael J. Welsh som i dag är professor vid University of Iowa, var bland de forskare som experimentellt lyckades visa att en korrekt gen i epitelcellerna verkligen utgjorde den avgörande skillnaden mellan friskt och sjukt. I diskussionerna om vad CFTR spelade för praktisk roll, var Welsh den som föreslog den korrekta förklaringen: genen kodade helt enkelt för ett protein som i sig var en jonkanal. Med en felaktig gen utvecklades jonkanalen inte på rätt sätt och nådde inte cellytan.
Provade enklaste förklaringen
Michael Welsh förklarar i en intervju för Life-time att många forskare föreslog andra förklaringar, helt enkelt eftersom CFTR utgjorde ett undantag:
– CFTR är den enda i sin familj som kodar för en kanal – alla andra är jonpumpar, vilket är en helt annan mekanism. Men eftersom vi visste att ledningen av kloridjoner inte fungerade över epitelcellens yta, och att jonerna behövde färdas genom en kanal, så var det här helt klart den enklaste hypotesen. Jag gillar att pröva den enklaste förklaringen först, när så är möjligt.
Welsh upptäckte också något udda: att celler med den felaktiga genen fungerade bättre i bland annat grodägg i laboratoriet, än i däggdjursceller. Han fick idén att det kunde bero på att grodäggen odlades vid lägre temperaturer, och mycket riktigt visade det sig att proteinet fungerade bättre om cellerna kyldes ner. Det kunde knappast lägga grunden för en ny behandling, men det sa ändå något viktigt. De felaktiga proteinerna var inte helt förstörda, utan kunde kanske med lite hjälp fungera bättre.
– Som forskare är jag ständigt omgiven av doktorander, postdoktorer, kollegor. När vi kommer på en ny idé kan jag ofta inte minnas exakt var den kom ifrån. Så även om det är jag som har äran att få det här priset, är det så många personer som bidragit till upptäckterna, säger Michael Welsh.
Screening-system och sensorer i jakten på rätt substanser
På 1980-talet hade gentekniken och robotiken utvecklats till en punkt där det blivit möjligt att skapa mängder av potentiella läkemedelssubstanser och screena dem i stor skala. I fältets framkant låg bioteknikföretaget Aurora Biosciences, grundat av bland andra Roger Tsien som senare fick Nobelpris i kemi. På Aurora arbetade årets andra Lasker-pristagare, Paul Negulescu. Med pengar från amerikanska Cystic Fibrosis Foundation började han utveckla ett screening-system för lämpliga substanser mot just CF. Aurora köptes senare av läkemedelsföretaget Vertex Pharmaceuticals, där Negulescu fortfarande är anställd.
För att hitta proteiner som korrigerade formen på felaktigt CFTR och som effektiviserade det, behövdes ett system som mätte jonflödet över cellmembran, och som gick att använda på tusentals ämnen om dagen. Den tredje Lasker-pristagaren, Jesús (Tito) González – idag vid Integro Theranostics men tidigare anställd vid Vertex – hade utvecklat ett slags sensorer som mäter elektrisk spänning över cellmembran. De visade sig fungera bra i det nya systemet. González och hans kollegor utvecklade metoden tillsammans med Auroras forskare så att den skulle fungera i CF-studier.
Under två års tid screenades över en miljon möjliga substanser. I flera steg identifierades och utvecklades alltmer effektiva läkemedelskandidater och 2019 godkände FDA, amerikanska läkemedelsverket, den kombination av tre substanser som i USA kallats Trikafta, i Europa Kaftrio. Läkemedlet har effekt hos de flesta som bär den vanligaste genförändringen, närmare nio av tio drabbade.
Hopp om bättre behandling för ännu fler
– CF-vården har fått en verklig dunderhonung som fungerar jättebra – men inte för alla. I Sverige är det ungefär 15 procent som har andra genmutationer, och inte blir hjälpta av medicinen. En del behöver också avbryta på grund av biverkningar, och för de som blir hjälpta så är CFTR ändå inte helt normaliserat. Man har kommit väldigt långt, men inte hela vägen. Vi hoppas förstås att ytterligare forskning ska leda till behandlingar som helt återställer funktionen, säger Andreas Jarblad.
Det hoppas Michael Welsh också, som fortsätter sin forskning på området. Han vill bidra till fler behandlingar, kanske genterapi, något som det spekulerats i ända sedan hans upptäckter på 1980-talet.
– Än så länge är själva leveransen väldigt ineffektiv av det DNA som kodar för fungerande CFTR. Men många arbetar på att lösa det. Jag vet inte om det är möjligt, men jag är optimist!
Lasker-priset beskriver Michael Welsh som en enorm ära, och han hoppas att alla han arbetar och arbetat med tar åt sig av den.
– Som lungläkare har jag mött så många patienter med cystiskt fibros. Deras liv var korta och fulla av lidande, av saker de inte kunde göra, och sådant de måste göra för att försöka hålla sig så friska som möjligt. Den största belöningen för mig är att höra om hur deras liv har förändrats av den nya behandlingen. Mödrar som kommit fram och gett mig en kram, fäder som skakat min hand... Det är verkligen fantastiskt.