Mattias Belting, professor i onkologi vid Lunds universitet och överläkare vid Skånes Universitetssjukhus, och doktoranden Anna Bång-Rudenstam har upptäckt en tidigare okänd försvarsmekanism hos aggressiva hjärntumörer.

Mattias Belting, professor i onkologi vid Lunds universitet och överläkare vid Skånes Universitetssjukhus, har tillsammans med doktoranden och läkarstudenten Anna Bång-Rudenstam upptäckt en tidigare okänd försvarsmekanism hos aggressiva hjärntumörer. Resultaten publicerades nyligen i Nature Cell Biology. Tumörens närmiljö och tumörcellernas anpassning är forskargruppens fokus.

– Generellt inom cancerforskning så är det precisionsmedicin man fokuserar på nu, målriktade behandlingar mot specifika genförändringar i tumörceller. Men mot aggressiva hjärntumörer har tyvärr sådana behandlingar inte varit effektiva. Istället studerar vi cellernas anpassningsstrategier för att förstå om det går att rikta behandlingar mot dem, säger Mattias Belting.

Det är cancercellerna själva som skapar den stressande lokala miljön – de växer så okontrollerat att de gör omgivningen syrefattig, näringsfattig och sur. För att klara av miljön utvecklar cellerna olika strategier. Kroppens immunceller har inte samma möjligheter, de klarar inte av påfrestningarna vilket hindrar dem från att angripa cancern. Dessutom bidrar en del av anpassningarna till att göra cancercellerna motståndskraftiga mot etablerad behandling som strålning eller cytostatika.

Svårt att forska på sockermolekylerna

Mattias Belting och Anna Bång-Rudenstam studerade mikromiljön i tumörmaterial från patienter med hjärntumören glioblastom, och från metastaser i centrala nervsystemet som spritt sig från lungcancer, njurcancer och malignt melanom. De upptäckte en struktur som tidigare varit okänd – ett slags sköld uppbyggd av sockermolekyler. Sockerstrukturer är ett normalt inslag på cellytan, men de brukar inte ha den här sammansättningen.

– Sockermolekyler av den här typen är av flera skäl ganska outforskade på cancerområdet. För det första är det komplexa strukturer och det är inte bara en eller ett par gener som ger upphov till dem. Skölden är det sammanlagda resultatet av kanske 25 till 30 gener. För det andra är det svårt att strukturbestämma sockermolekyler, säger Mattias Belting.

De samarbetade med kollegor i Lund och Uppsala som är experter på biokemiska analyser av sockermolekyler, och med en grupp i Nederländerna som utvecklat antikroppar som fäster vid och markerar sockerstrukturer. På så vis kunde de slå fast att i just det ogästvänliga område där tumörcellerna växte, utvecklades sockermolekylerna till att bilda ett slags sköld eller kapsel runt cellerna.

Skölden håller undan fettpartiklar

Förmodligen skyddar skölden mot kroppens immunceller, det undersöker gruppen just nu. Men skölden har också en annan funktion: den fungerar som ett filter som håller undan fettpartiklar.

Forskarna i Lund har tidigare visat att cancerceller har förmågan att lagra fett, lipider, i små droppar. I den sura miljön kring cancercellerna borde egentligen fettet oxidera, vilket skulle leda till celldöd hos cancercellerna. Men samlat i små droppar oxiderar inte fettet och cellen kan hålla sig vid liv. Sockerskölden visade sig hjälpa till med den här strategin genom att minska upptaget av fett och på så vis avlasta cellen.

– Det är alltså två nivåer av anpassning som cellerna använder sig av. Vi blev nyfikna på om vi kunde utveckla en experimentell behandlingsstrategi som slog både mot sockerskölden och mot förmågan att bilda lipiddropparna, säger Mattias Belting.

Kombination av behandlingar framgångsrik

Behandlingsförsöken gjorde forskarna på organoider, små tredimensionella modeller byggda av celler från patienttumörer. Organoiderna utsattes för två olika substanser. Den ena var ett redan existerande läkemedel som utvecklats mot åderförfettning för att angripa just bildning av små fettdroppar. Den andra substansen har tidigare utvecklats för att lura celler att bygga sockerstrukturen på fel sätt. Kombinationsstrategin fungerade.

– Det ledde till att mer lipidpartiklar togs upp, samtidigt som cellerna inte hade förmågan att skydda sig genom att bilda fettdroppar. Istället skedde en upplagring av fetter som oxiderades och ledde till celldöd, säger Mattias Belting.

Organoiderna var ett sätt för forskarna att testa sin behandlingsmetod i en miljö som efterliknar patienttumörer. Dessutom kunde behandlingseffekten följas över flera dagar, snarare än att forskarna bara fick en ögonblicksbild.

– Vägen till en eventuell patientstudie är fortfarande lång. Man måste gå via djurmodeller, och i dag finns ingen riktigt bra djurmodell för den här tumörformen. Dessutom är det utmanande att ta fram läkemedel för hjärntumörer eftersom de behöver kunna passera blod-hjärn-barriären. Men vi har gjort ett fynd som visar en helt ny dimension av hur aggressiva hjärntumörer anpassar sig. Det finns all anledning att studera det vidare och testa nya behandlingsstrategier, säger Mattias Belting.