Det är allmänt känt att personer med bukfetma har en högre risk att utveckla hjärt-kärlsjukdom och dö i förtid. Nu har en forskargrupp som leds av professor Johan LM Björkegren bland annat kommit fram till att fettvävnad i buken har en central roll i de processer som leder fram till sjuka kärl och i förlängningen hjärt-kärlsjukdom. Deras forskning beskrivs i den vetenskapliga tidskriften Science.
Under de senaste tio åren har tusentals olika DNA-varianter kopplats till ökad risk för folksjukdomar. I stora populationsstudier har man sett att cirka 100 DNA-varianter ökar risken för blodfettstörningar och ungefär lika många som ökar risken för kranskärlssjukdom respektive typ 2-diabetes.
– Nu kartlägger vi vilka gener som regleras av dessa DNA-varianter och hur de bidrar till sjukdom. Identifiering av dessa sjukdomsalstrande gener är en förutsättning för att utveckla precisionsmedicin där diagnostik och behandling är individuell för varje patient, säger Johan Björkegren.
Detaljerad kartläggning
En viktig roll i forskningen är den databas med omfattande uppgifter om 600 patienter som har genomgått kranskärlskirurgi i Tartu i Estland. De ingår i STARNET-studien, som inleddes år 2007, där Johan Björkegren samarbetar med doktor Arno Ruusalepp. En slutsats från studien var att upplägget lämpade sig för att identifiera gener som förklarar ärftlig risk och orsakar sjukdom och hur de samagerar i nätverk där olika vävnader ingår.
Ett fynd ur studien som stack ut avsåg PCSK9 – en gen som är mycket aktuell som det senaste behandlingsmålet för lipidsänkande terapier och tros kunna bli ett viktigt komplement till personer som inte svarar på statiner. Sedan tidigare vet man att PCSK9 är kopplad till regleringen av "det onda" LDL-kolesterolet i levern – ett organ som är helt avgörande för omsättningen av blodfetter i kroppen.
Men fyndet i Johan Björkegrens nu aktuella forskning är att den omsättningen till stor del i stället regleras i bukfett. Och det innebär att en gåta kan vara på väg att lösas. Att kvoten mellan bukomfång och höftomfång är den starkaste riskfaktorn för hjärt-kärlsjukdom är välkänt. Ju större bukomfång, och högre kvot, desto högre risk. Men vilka processer i kroppen som ökar risken har varit okända.
Fokus på bukfettet
Johan Björkegren säger att deras forskning tyder på att reglering av LDL-kolesterol i bukfett via PCSK9 är en del av förklaringen. Området är mycket intressant att fortsätta forska om, menar han.
– Den här mekanismen är en viktig pusselbit till förståelsen för varför bukfetma är så farligt. Men det kan finnas fler sjukdomsgener, vid sidan av PCSK9, som också regleras i bukfettet.
Vilken konkret betydelse för sjukvården kan upptäckten få?
– Teoretiskt intressant vore en riktad terapi som blockerar genuttrycket av PCSK9 i bukfett. Idag finns läkemedel med antikroppar mot PCSK9 men de cirkulerar i blodet och inget är inriktat på bukfett. Bukfett har oss veterligt ingen känd nyttoeffekt och därför kan man tänka sig en aggressiv behandling riktad mot bukfett. Eftersom levern är ett viktigt organ måste vi vara mer försiktiga när vi riktar behandling dit, säger Johan Björkegren.
Ett oväntat resultat från forskningen var att regleringen i bukfett är så vanlig. Endast en tredjedel av de 100 riskgenerna för höga blodfetter regleras enbart i levern, medan närmare två tredjedelar regleras antingen även i eller enbart i fettvävnad. Ett fokusskifte från levern till bukfett kan få betydelse för läkemedelsutvecklingen eftersom målinriktade behandlingar mot fettvävnad generellt borde vara mindre riskfyllda än de som riktas mot levern.
Kan man inte i stället ta bort överflödigt bukfett?
– Jag ser inte det som framtiden. Istället borde våra fynd motivera till viktnedgång och framför allt att bli av med bukfettet. Alternativt är det bättre att påverka genuttrycket i bukfettet så att farliga substanser blockeras innan de når levern där de kan ha negativa hälsoeffekter, säger Johan Björkegren.
En patient – en behandling
Medicinsk forskning fram till 2000 byggde ofta på att man studerade en eller ett fåtal faktorer ("gener") i taget i relation till en sjukdom. Numera screenas alla faktorer samtidigt tack vare ny DNA-sekvenseringsteknik. I den aktuella studien har forskarna använt sådan screening av all genaktivitet i alla viktiga vävnader som har betydelse för hjärt-kärlsjukdom. Resultatet man vill uppnå är en molekylär karta över alla gener, proteiner, metaboliter som i varje vävnad samverkar för att orsaka sjukdom. I framtiden kan doktorn ta fram "kartan" av en frisk lever och jämföra den med motsvarande karta som genererats från en patient med någon leversjukdom.
Detta är formeln för individualiserad behandling, något som sjukvården strävar mot. Även läkemedelsutveckling kommer att bygga på hur bra läkemedel kan påverka den sjuka molekylära kartbilden. I framtiden kommer man sannolikt, i stället för att ge enstaka och samma läkemedel till alla med exempelvis störda blodfetter, försöka hitta kombinationer av läkemedel som i den enskilda patienten påverkar exempelvis leverfunktionen så att den avvikande molekylära kartan närmar sig den normala.
Detta kommer att revolutionera framtida behandling, tror Johan Björkegren.
– Exempelvis dagens cytostatikabehandling av cancer kan grovt sägas utgå från att man slår patienten i huvudet med något hårt som en knölpåk för att man vet att fler cancerceller än normala celler dör. Det vill säga att behandlingen oftast är väldigt ospecifik med svåra biverkningar. Det gör man för att det saknas specifika behandlingar mot de flesta cancersjukdomar och andra folksjukdomar, kanske med undantag av insulin mot diabetes. Att skräddarsy kombinationer av behandlingar som förändrar en molekylär karta över till exempel hjärt-kärlsjukdomen så att den blir normal igen– det är morgondagens behandlingsstrategi.
Allt bättre diagnostik kommer att leda till att diagnos ställs tidigare i förloppet.
– Idag kommer patienter till sjukvården sent då man redan har utvecklat kärlkramp ("angina" ) eller har pågående hjärtattack. Men när tjänster för kartläggning av riskfaktorer används allt mer upptäcks subtila tecken tidigare. Med andra ord så kommer morgondagens 30-40-åringar att få behandling långt före kärlkrampssymptomen. Och tidig behandling av sjukdom är mer framgångsrik än en sen – det vet vi redan idag, avslutar Johan Björkegren.