Laskerpriset, ett av medicinvärldens tyngsta priser, går till upptäckten och utvecklingen av GLP-1-läkemedel mot obesitas.
Obesitas, den medicinska termen för fetma, är ett stort och ökande folkhälsoproblem. Globalt beräknas närmare 900 miljoner vuxna vara drabbade. I Sverige gäller det över 15 procent av alla vuxna, i Europa som helhet är andelen närmare 25 procent, i USA 40. Risken för följdsjukdomar som diabetes typ 2 och hjärt-kärl-sjukdomar är mycket stor. Läkemedel mot obesitas har hittills antingen varit ineffektiva eller haft besvärliga biverkningar.
Nu delas Laskerpriset (Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award) ut till tre av forskarna bakom obesitasläkemedel baserade på så kallade GLP-1-analoger. Priskommittén beskriver det som att pristagarnas arbete möjliggjort ”en ny epok av viktkontroll där... läkemedel ger dramatiskt förbättrad hälsa”.
– Förra året utnämnde tidskriften Science de här läkemedlen till årets största medicinska genombrott, och de spelar oerhört stor roll för många människor. Så jag tycker att det är väldigt glädjande – och kanske närmast förväntat – att priset går till personerna bakom GLP-1-analogerna, säger Ylva Trolle Lagerros, tillträdande professor i kardiovaskulär prevention vid Karolinska Institutet och överläkare vid Centrum för obesitas i Region Stockholm.
En substans med många hälsoeffekter
GLP-1-analoger fungerar på samma sätt som ett kroppseget hormon med det fullständiga namnet glukagon-lik peptid-1. GLP-1 utsöndras på flera ställen; från tarmen, bukspottkörteln och i centrala nervsystemet, och det finns receptorer för det i en mängd organ, alltifrån mag-tarmsystemet till huden och den så kallade vagusnerven. Hormonet hämmar produktionen av ett annat hormon, glukagon, som vid lågt blodsocker gör så att levern ökar sin utsöndring av lagrat socker till blodet. Hos en person med diabetes är dock glukagonproduktionen felaktigt förhöjd även vid högt blodsocker.
GLP-1-analogerna utvecklades till en början för att begränsa glukagonproduktionen hos personer med diabetes, men har visat sig ha en mängd andra effekter. Den mest anmärkningsvärda är den som nu belönas: radikalt minskad aptit och ökad mättnadskänsla som gör det möjligt för personer med övervikt eller obesitas att gå ner 15–20 procent av kroppsvikten, ibland mer.
– Vetenskapligt har patientgruppen med obesitas sällan fått en stor roll. Den här sortens priser och utmärkelser sätter forskningen lite mer i finrummet kan man säga. I längden tror jag det leder till att vi får en mindre stigmatiserande inställning till obesitas: det är en sjukdom, som kan behandlas med läkemedel, säger Ylva Trolle Lagerros.
Olika bidrag till utvecklingen
De tre Laskerpristagarna har bidragit på olika sätt till utvecklingen av GLP-1-analogerna.
Endokrinologen Joel Habener började forska på diabetes redan på 1970-talet vid Massachusetts General Hospital, där han fortfarande är verksam parallellt med en tjänst vid Harvard Medical School. Med hjälp av den tidens nya molekylärbiologiska metoder lyckades han isolera genen bakom glukagon – hos marulkar. Den forskning han utförde fick nämligen inte göras på mänskliga gener enligt den tidens regler hos amerikanska hälso- och sjukvårdsmyndigheten NIH.
Hormoner bildas ofta ur större proteiner, och Habener fann att det gällde här med. Fiskarnas glukagongener kodade för en struktur som bestod av både proteinet glukagon och en glukagonliknande peptid (en mindre proteinvariant), som senare fick namnet GLP-1. Vidare forskning visade att liknande gener fanns även hos människor.
På 1980-talet, när Habeners resultat började komma, var även kemisten Svetlana Mojsov intresserad av GLP-1. Hon är född i Makedonien men arbetade då liksom nu vid Rockefeller University, där hon försökte hitta ett sätt att tillverka stora mängder GLP-1 för att kunna studera peptiden närmare.
I den vanligaste metoden för att tillverka proteiner och peptider ingick starka syror som bröt ner glukagonet. Mojsov experimenterade fram en alternativ metod. Det gjorde det möjligt att tillverka glukagon i större mängder, och slutresultatet blev dessutom betydligt renare än tidigare peptidsynteser. Mojsov lyckades också skilja ut två versioner av GLP-1, och identifiera den som hade den önskade aktiviteten. Tillsammans lyckades Mojsov, Habener och ytterligare kollegor visa att redan låga nivåer av GLP-1 i blodet stimulerade insulinutsöndring och sänkte blodsockernivåerna – och på 1990-talet vaknade intresset hos flera läkemedelsbolag.
Fick först inte gehör
Lotte Bjerre Knudsen var vid den här tiden chef för utvecklingen av GLP-1-terapier vid företaget Novo Nordisk i Danmark. 1996 läste hon en vetenskaplig artikel om hur injektioner av GLP-1 i råttors hjärnor fick djuren att äta mindre. Även andra djurstudier antydde att GLP-1 kunde påverka mättnadskänslan, och Knudsen ville utforska möjligheten.
Först fick hon inte mycket gehör. Det sågs som osannolikt att en och samma molekyl skulle kunna utvecklas till ett läkemedel för två olika sjukdomar. Dessutom behövde hon lösa ett konkret problem: GLP-1 bryts ner nästan genast i människans blodomlopp. Knudsen provade olika sätt att förhindra detta, och lyckades till sist. Genom att koppla fettsyror till GLP-1 fick forskarna peptiden att ”klibba samman” med ett protein i blodomloppet, albumin. Det gjorde att GLP-1 kunde transporteras runt oskadat, och gradvis lösgöras för att binda in till de receptorer där det hade effekt.
Det läkemedel Knudsens grupp utvecklade godkändes för användning mot typ 2-diabetes för femton år sedan. Forskarna fortsatte sedan att utveckla substansen till ett aptithämmande läkemedel, och för tio år sedan godkändes behandlingen av obesitas.
Därefter har både Novo Nordisk och andra bolag utvecklat GLP-1-analoger med ännu större effekt och längre verkningstid.
Forskningen fortsätter
Ylva Trolle Lagerros vid Karolinska Institutet och Centrum för obesitas hoppas på ytterligare förbättringar.
– Många av läkemedlen kan ge ett rätt kraftigt illamående. Jag tror att det med tiden kommer substanser som är ännu mer effektiva med mindre biverkningar, och som kan ges som tabletter istället för injektioner. Jag hoppas också på en annan prisbild i längden – det blir orimligt dyrt för obesitaspatienterna som behöver betala läkemedlen själva. Och så hoppas jag att åtminstone vissa patienter får kostnaderna täckta av samhället. I Sverige har 1,3 miljoner människor obesitas. Självklart ska inte alla ha läkemedelsbehandling, men det finns tillstånd där jag tycker att samhället behöver gå in och stötta en viktnedgång, säger Ylva Trolle Lagerros.