Christopher Goodnow och David Nemazee tilldelas Crafoordpriset 2025 för sina banbrytande upptäckter om B-cellers roll vid autoimmun sjukdom.

Vid autoimmuna sjukdomar angriper immunförsvaret de egna vävnaderna och organen. I generationer har forskare försökt förstå varför det händer. Årets två Crafoordpristagare valde att ställa den motsatta frågan: Varför drabbas inte alla människor av autoimmunitet?

De gick till botten med en gammal idé om ett kontrollsystem i kroppen som bromsar felaktiga exemplar av immunceller av den typ som kallas B-celler, och hindrar dem från att aktiveras. Konceptet kallas B-celltolerans. På 1980-talet när de två pristagarna gjorde sina första upptäckter var det en idé som redan förkastats av större delen av forskarsamhället.

– Sommaren 1989 gjorde jag som doktorand min första presentation på ett internationellt forskarmöte. Ett av de stora namnen inom immunologi frågade: ”Varför gjorde du de här försöken? Alla vet att B-celltolerans inte existerar.” Jag lyckades bara ge ett trevande svar just då, men de kommande tjugo åren övade jag på svar jag borde ha gett honom.

Det säger Christopher Goodnow, chef för laboratoriet i immunogenomik vid Garvan Institute of Medical Research i Sydney.

Tiden, och en lång räcka experiment, gav honom rätt. Han och David Nemazee, idag professor vid avdelningen för immunologi och mikrobiologi på Scripps Research i La Jolla, Kalifornien, lyckades var för sig visa att B-celltolerans visst existerade, och att fenomenet var betydelsefullt för autoimmuna sjukdomar.

Gammal teknik gav inte svaret

B-cellerna är en del av kroppens immunförsvar. De produceras i benmärgen och släpps ut i blodbanan där de kan producera antikroppar, ett viktigt försvar mot virus och bakterier. Varje B-cell producerar en unik uppsättning antikroppar och om ett matchande smittämne dyker upp kan just den B-cellen föröka sig till många fler som gemensamt angriper inkräktaren. Det är när vissa B-celler producerar antikroppar mot den egna vävnaden som autoimmuna sjukdomar uppstår.

Redan på 1950-talet la den australiensiske läkaren Frank Macfarlane Burnet fram en hypotes om att en del B-celler bildas med antikroppar riktade mot den egna vävnaden, och att det då finns ett system för att rensa bort dem. Men trettio år senare, när Christopher Goodnow och David Nemazee började undersöka frågan, hade något sådant system fortfarande inte kunnat bevisas. Det finns miljontals B-celler i kroppen, och att urskilja felaktiga varianter för att kunna studera dem var i stort sett omöjligt med äldre tiders teknik. I själva verket hade så många experimentella resultat tyckts visa på motsatsen, att merparten av forskarvärlden betraktade hypotesen som motbevisad.

– De här forskarna var synnerligen smarta människor, men de hade oftast väldigt grova verktyg för sina undersökningar. Då blir det svårt att veta vem som har rätt, säger David Nemazee till Life-time.

Under hans studietid fanns en kurs vid universitetet med titeln Kontroverser inom immunologin.

– Det fanns så mycket utrymme för olika teorier! Det saknades helt enkelt tillräckligt med data, och experimenten var oprecisa. Jag har varit med om att Nobelpristagare sa direkt till mig att ”jag tror inte på det du gör”. Då måste man helt enkelt kunna rycka på axlarna, och lita på att det är jag som är experten på just mitt arbete.

Parallella system bromsar felaktiga celler

De två forskarna gav inte upp och den tekniska utvecklingen kom till deras hjälp. Nya kraftfulla verktyg utvecklades för att kartlägga gener, klona dem och introducera dem i försöksdjur. I sådana transgena möss fanns möjligheten att renodla och studera processer som tidigare varit osynliga. Då fann forskarna två olika mekanismer: omprogrammering av receptorerna på felaktiga B-cellers yta (receptor selection eller receptor editing), och ”klonal inaktivering” (clonal anergy), som förändrar felaktiga B-celler så att de förlorar förmågan att reagera och utsöndra antikroppar.

De här två mekanismerna innebär att kroppen oftast kan oskadliggöra B-celler som annars skulle ha angripit den egna vävnaden. Bara om mekanismerna misslyckas uppstår autoimmun sjukdom.

– Davids forskarlag visade att de celler som är mycket skadliga antingen elimineras, eller omprogrammeras så att de blir mindre skadliga och potentiellt faktiskt användbara. Mitt forskarlag visade att de celler som är lite mindre skadliga släpps ut i blodbanan, men förses med ett slags negativ signal som gör att de inte kan utsöndra sina antikroppar, säger Christopher Goodnow.

Konkurrenter och allierade på en gång

Först tycktes de två gruppernas resultat motsäga varandra, vilket inte ökade förtroendet i forskarvärlden. Men forskaren Suzanne B Hartley (idag Christopher Goodnows hustru) lyckades i sin doktorsavhandling visa att båda hade rätt.

– På sätt och vis var det en tävling mellan oss på den tiden. Samtidigt var vi allierade, i det att vi var övertygade om att vårt ämne var viktigt, säger David Nemazee.

De tidiga experimenten stakade ut varsin riktning för de två forskarna, där Christopher Goodnow kom att fokusera på tidig utveckling av B-celler medan David Nemazee framför allt studerade antikroppar. De har aldrig samarbetat, även om de noga följt varandras resultat. Men en sak har de gemensamt:

– Vi är reduktionister båda två. Jag har aldrig tyckt om helgenomstudier när man ska undersöka autoimmunitet, säger Christopher Goodnow till Life-time.

Han beskriver hur de båda har valt att angripa komplexa frågor om immunförsvaret genom att utforma experiment som kan ge entydiga svar, ja eller nej, snarare än att beskriva en organisk föränderlighet från en ytterlighet till en annan. David Nemazee håller med.

– Visst, allting är alltid mer komplext än man tror. Men redan som student såg jag i litteraturen att det är de enkla, reduktionistiska försöken som citeras. Så det var sådana jag ville göra, säger David Nemazee.

Nya terapier ger patienterna friskare liv

När Goodnows och Nemazees resultat till sist fått fäste ledde det till att läkare började prova redan existerande terapier riktade mot B-celler men utvecklade för andra sjukdomar, för att se om de hade effekt även på autoimmuna tillstånd. Det hade de.

– Upptäckterna kring B-celler har verkligen gett många patienter ett bättre liv, och det kan bli ännu bättre i framtiden. Nu pågår försök med det som kallas CAR-T-celler mot B-celler, och vi hoppas väldigt mycket på detta, säger Anders Bengtsson, professor i reumatologi vid Lunds universitet och överläkare vid Skånes universitetssjukhus.

Den nya metoden bygger på att andra immunceller, kallade T-celler, tas från patienten, modifieras med genteknik och sedan återförs för att slå ut B-cellerna i både cirkulation och vävnad. Därmed tvingas kroppen till ett slags ”omstart” då helt nya celler produceras. Målet är en fungerande B-celltolerans, det vill säga att de kontrollsystem som misslyckades förra gången nu fungerar och städar bort B-celler som skulle kunna angripa kroppen. I de fall där det fungerar som bäst har patienterna klarat sig utan mediciner i flera år utan nya symtom.

Christopher Goodnow och David Nemazee följer med stort intresse utvecklingen, och glädjer sig åt priset som delas ut i samarbete mellan Crafoord-stiftelsen och Kungliga Vetenskapsakademien.

– Man är alltid lite osäker som forskare. Gjorde jag något som hade betydelse? Det är fint att en opartisk grupp tycker att det vi gjort är viktigt, säger David Nemazee.

Christopher Goodnow skrattar:

– Det är precis så. Det är en lättnad. ”Å, folk tror inte att det här bara är ett fenomen som uppstår i transgena djur!”

David Nemazee flikar in:

– Vi har inte övertygat riktigt alla, faktiskt. Det finns fortfarande ett motstånd.

Christopher Goodnow nickar.

– Man måste bara fortsätta, och göra ett ännu bättre arbete, för att visa att man har rätt.