Illustration av nervceller i hjärnan där överproduktion av amyloid-beta bildar för Alzheimers sjukdom typiska plack (gulvita ansamlingar) på nervtrådarna.
Lars Lannfelt och hans kollegor kartlade 1992 en stor mellansvensk familj med en mutation i kromosom 21 som ledde till en kraftig överproduktion av amyloid-beta. Alzheimers sjukdom debuterade redan i 50-60-årsåldern i den familjen.
– Detta var det första vetenskapliga beviset för att amyloid-beta orsakar Alzheimers sjukdom. Det var ett genombrott i forskningen. Sedan hittade vi i slutet av 1990-talet den så kallade arktiska mutationen som leder till ökade nivåer av lösliga aggregat av amyloid-beta, protofibriller, som sedan ger upphov till plack.
Förändringar som kan ses i en hjärna vid Alzheimers sjukdom är små klumpar, plack som mest består av amyloid-beta, vid nervtrådarna, fibriller som finns i plack. Tangles, eller nystan, är strukturer inne i nervcellerna. När de sjukliga förändringarna sprider sig förtvinar en allt större andel av nervcellerna i hjärnan. Ännu återstår mycket forskning för att i detalj klargöra protofibrillernas och amyloid-betas roll i sjukdomsutvecklingen.
Angriper förstadier
Samtidigt fick Lars Lannfelt en idé att med läkemedel angripa de molekyler som han trodde var mest toxiska, det vill säga lösliga förstadier till fibrillerna, protofibriller, med en antikropp.
– Och den antikroppen, numera benämnd BAN2401 (en selektiv antikropp för amyloid-beta oligomerer/protofibriller), tog vi fram på vårt labb i Uppsala 2005. År 2010 inleddes en klinisk fas 1-studie och 2013 påbörjades en fas 2-studie som var klar sommaren 2018. I den kliniska utvecklingen samarbetar BioArctic med det japanska företaget Eisai.
Fas 2-studien omfattade 856 patienter med mild Alzheimers sjukdom som följdes i 18 månader. Fas 2-studien omfattade fler patienter än tidigare kliniska studier, vilket var ett klokt val, enligt Lars Lannfelt.
– Har du bara några hundra patienter och några olika dosgrupper spelar slumpen en stor roll. Vi ska komma ihåg att man använder kognitionsskalor för att mäta effekter. De är inte exakta och då får slumpen stor betydelse när patienterna är få. När man sedan fortsatt med fler patienter i fas 3-studier har i stort sett alla läkemedelskandidater från andra företag misslyckats dokumentera en effekt. Många har helt enkelt haft för bråttom – i ett fall hoppade man dessutom över fas 2 utan gick direkt från en fas 1-studie till fas 3, som misslyckades.
Adaptiv design
I fas 2-studien för BAN2401 testades fem olika doser och placebo. Man använde en så kallad adaptiv design, vilket innebär att man under studiens gång, när data kommer, kan flytta över patienter till de doser som ger bäst effekt. Detta avgörs av en oberoende expertkommitté utan kopplingar till de involverade företagen. Vanligt i studier är annars att antalet patienter i varje dosgrupp är bestämt och inte ändras medan studien pågår.
– Detta var mycket lyckat. Betydligt fler patienter kom att placerades i de två grupper med högst dos där effekten var störst. 18 månaders behandling gav 26-47 procents minskad försämring i de tre kognitionsmått som användes, jämfört med placebogruppen. Man brukar säga att 25 procents minskad försämring är en kliniskt meningsfull effekt, säger Lars Lannfelt.
Alzheimers sjukdom pågår länge utan symptom, i kanske 20 år. Det ställer Lars Lannfelt i relation till behandling under 18 månader, som är en kort tid att påverka en sjukdom som varat väldigt länge. Det fanns andra resultat i studien som han häpnade inför.
Plack kunde inte längre ses
– När vi undersökte patienter med PET-kamera fann vi att hos 93 procent av patienterna, som fick högsta dosen, kunde inte placken ses längre! Detta är helt otroligt och mycket bättre än vad vi hade hoppats på efter endast 18 månaders behandling.
Hos en mindre grupp patienter togs ryggvätskeprov vid tre tillfällen och där sågs positiva förändringar av flera biomarkörer, bland annat tau, fosfo-tau, neurogranin och neurofilament light.
– Med reservation för att antalet patienter var få är detta ett spännande fynd. Jag är övertygad om att amyloid-beta är det första sjukdomstecknet vid Alzheimers sjukdom och att man senare i förloppet ser ändringar i tau och fosfo-tau. Här såg vi alltså förändringar även downstream i förloppet; genom att angripa amyloid-beta påverkade vi även andra biomarkörer.
Det fanns också ett starkt samband mellan minskningen av amyloid-beta i hjärna mätt med PET-kamera, och bromsade kognitiva försämringar. De vars sjukdom bromsades mest hade också de största sänkningar av amyloid-beta i hjärnan.
De patienter som ingick i fas 2-studien ingår i en uppföljande öppen studie där patienterna får antikroppen livet ut.
I maj 2019 inleddes en fas 3-studie, benämnd Clarity AD, av BAN2401. Det är en global, placebokontrollerad, dubbelblind, randomiserad parallellgruppsstudie. 1 566 patienter med tidig Alzheimers sjukdom ingår i studien. Målsättningen är att resultat kan presenteras under år 2022.
– Vi vet ännu inte vad som händer efter flera års behandling. Önskedrömmen vore att patienterna stabiliseras, säger Lars Lannfelt.